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東京医科歯科大学難治疾患研究所

Medical Research Institute, Tokyo Medical and Dental University
  • 第2部会
  • 共同利用・共同研究拠点

研究所・センターの概要


所長
石野 史敏
Ishino, Fumitoshi
キーワード
難治疾患、基礎生物学、ゲノム応用医学、難治病態、先端分子医学
住所
〒113-8510
東京都文京区湯島1-5-45
「難治疾患に挑む」

難治疾患研究所は、「難治疾患の学理と応用」を目的として、昭和48年設置されました。研究対象とする難治疾患は、設立当初の自己免疫疾患に加え、がん、循環器疾患、神経疾患、骨・関節疾患、免疫疾患、生活習慣病など、国民的要請の高い疾患を3つの部門で進めています。先端分子医学研究部門では、最先端の分子的研究手法を駆使した遺伝子・細胞・器官・個体レベルでの研究、難治病態研究部門では、心血管、神経、免疫性難病などの難治疾患の病態機構と生命現象の基本的なメカニズム解明、ゲノム応用医学研究部門では、難治疾患に関わるヒトゲノムの構造、機能、さらにタンパク情報を併せた学横断的な研究を進め、画期的な診断法の開発、個別化医療の実現、発症前診断や疾患予防法などの未来医療のための難治疾患研究のHub Instituteを目指しています。

平成30年度の研究活動内容及び成果


アルツハイマー病遺伝子治療の開発

京医科歯科大学難治疾患研究所神経病理学分野の岡澤均教授と藤田慶大助教、田中ひかり大学院博士課程学生らは、網羅的リン酸化プロテオーム解析で得た、アルツハイマー病モデルマウスにおいてアミロイド細胞外凝集の前にリン酸化が上昇するSRRM2の発見を端緒に、アルツハイマー病超早期病態を解明し、それを基盤としたアルツハイマー病遺伝子治療を開発しました。近年のアミロイド細胞外凝集を標的としたアミロイド抗体を初めとするアルツハイマー病治療薬の臨床試験の頓挫を背景に、アルツハイマー病早期病態の解明と非アミロイド標的分子の同定が求められていました。研究グループは、4種類のアルツハイマー病モデルマウスとヒト患者死後脳を用いた網羅的リン酸化プロテオーム解析を行い、MARCKS, SRRM2といった少数の分子のリン酸化がアミロイド細胞外凝集出現より早い時期に変動していることを先に報告しました。これを基盤として、SRRM2がリン酸化するとシャペロン分子TCP1alphaとの結合が低下し、適切なフォールディングがなされない為に核内タンパク量が低下、さらにスカフォールドタンパク質SRRM2が安定化する遺伝性知的障害原因遺伝子PQBP1(Renpenning症候群など症候群性および非症候群性知的障害の主要な原因遺伝子)の核内タンパク量が減少して、シナプス減少・認知機能低下に至る一連の過程を解明しました。続いて、PQBP1を発現するAAV(AAV-PQBP1)投与により、シナプスと認知機能が回復することを示しました。

幹細胞競合は皮膚の恒常性維持と老化を司る

東京医科歯科大学難治疾患研究所幹細胞医学分野の西村栄美教授らの研究グループは、幹細胞が互いに競り合うことにより上皮系臓器の若さ(質)を維持していることを明らかにしました。組織の要となる幹細胞は日々発生する様々なストレスを受けた後にどのような運命を辿っているのか、その運命と動態の多くは不明で臓器老化への関与は未解明でした。研究グループは、皮膚の表皮幹細胞の多色クローン解析を行い、個々の表皮幹細胞はストレスを受けると基底膜との係留を担うXVII型コラーゲン(COL17A1)の発現レベルに違いを生じ、幹細胞クローンが拡大するか消失するかという大きな運命の違いを生み出すことを見出しました。基底膜上で水平方向へと対称分裂を行うCOL17A1+幹細胞は、ストレス反応性に縦方向に非対称分裂を繰り返して基底膜との接着が減弱したCOL17A1/low細胞との間で細胞競合を引き起こし、後者の低品質な幹細胞を皮膚から淘汰することで皮膚の若さを維持していました。幹細胞競合を繰り返す過程で色素細胞や繊維芽細胞も減少し、遂には残存する表皮幹細胞の多くがCOL17A1となり競合不全によって臓器老化が顕著となることを明らかにしました。最後に、研究グループはCOL17A1を表皮幹細胞において恒常的に発現させると皮膚の老化形質を遅延できることや、同様の効果をもたらす低分子化合物を明らかにしており、幹細胞競合の制御による抗老化や組織再生に向けて道が開かれました。

上記のほかに次のプレスリリースを行いました。

  • 卵巣がんの腫瘍細胞におけるアミノ酸要求性の解明(稲澤譲治教授)

  • 正確な中間サイズのゲノムへの DNA 塩基配列挿入・欠失同定手法の開発(角田達彦教授)

  • 炎症を起こさない免疫賦活剤の開発に成功(鍔田武志教授)

  • 心不全と不整脈を来す心筋症の新たなモデルマウスを作製(木村彰方教授)

  • グリア細胞の異常が引き起こす慢性疼痛の仕組みを解明(田中光一教授)

  • 拡張型心筋症の原因変異が分子ばねタンパク質の発現に影響するしくみを解明(木村彰方教授)

  • アルツハイマー病の原因遺伝子を新しく同定(角田達彦教授)

  • 性差を示す疾患の原因究明に新しい手がかり(石野史敏教授)

  • アルツハイマー病の新規病態と遺伝子治療法の発見(岡澤均教授)

  • 乳がんの「ゲノム医療」に貢献(三木義男教授)

  • 遺伝子改変ゼブラフィッシュを用いて光刺激が体内時計を形成する仕組みを解明(仁科博史教授)

 

社会との連携


高大連携プログラム

高大連携による研究所見学を通じて、難治疾患研究の成果と科学の面白さを高校生に発信しています。

 
市民公開講座

文京区と共催の市民講座を3回開催し、6名の教員が講演しました。

 

 
四大学連合文化講演会

東京工業大学、一橋大学、東京外国語大学と共演で「安全・安心」に関する学際的な講演会を毎年、開催しています。

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